Pasan tres meses después de la segunda temporada. Clark continúa en Metrópolis con el anillo de Kriptonita Roja, cometiendo crímenes y maldades. Jonathan obtiene poderes similares a los de Clark con la ayuda de Jor-El, y lo devuelve a Smallville, mientras que Lex estuvo exiliado en una isla desierta luego de explotar el jet en su viaje de luna de miel; luego es rescatado. Durante esta temporada, vemos momentos de tensión entre Clark y Lana, ya que ella le considera una persona muy complicada, provocando que su relación acabe. Pete se encuentra en controversia por la responsabilidad de guardar el secreto de su amigo, Chloe se siente presionada por Lionel por no revelarle situaciones inusuales acerca de Clark y Lex debido a su accidente en la isla inicia a tener problemas mentales . Después de cuestiones complicadas, como la aparición de otros afectados por la kriptonita y de un misterioso hombre llamado Adam Knight, Lana, cansada de los secretos de Clark, decide irse a París, Francia. Pete se va de Smallville para proteger el secreto de su amigo. Lex y Chloe investigan sobre un crimen que Lionel cometió en el pasado. Y Jor-El presiona a Jonathan para que deje ir a Clark a cumplir su destino, llevando a un final inesperado en donde ciertas personas caen víctimas de las terribles circunstancias: Lex es envenenado, Chloe aparentemente muere en una explosión, Lionel podría ir preso, Jonathan cae inconsciente en las Cuevas Kawatche y Martha ve un extraño símbolo kriptoniano en llamas...
La temporada termina con Clark desnudo en forma fetal desapareciendo en una nebulosa de otra dimensión.